CAR-T细胞治疗简介

一、CAR-T细胞治疗简介

CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白,通过基因转导的方法转染患者的T细胞,使其表达嵌合抗原受体(CAR)。患者的T细胞被“重编码”后,生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。其基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。

 

CAR-T治疗流程:第一步,从癌症病人身上分离免疫T细胞;第二步,利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,T细胞变身CAR-T细胞,靶向杀死癌细胞;第三步,体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞;第四步,把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内杀死癌细胞。

 

二、CAR-T细胞疗法的特点

    第一,CAR-T疗法技术属性极强,可复制性强。对于新药研发刚刚起步的中国,存在弯道超车的可能。目前国内开展的CAR-T临床试验数量已经多达23项,仅次于美国,这也是中国首次在新药研发领域走到国际前列。

    第二,CAR-T是一种非常个性化的疗法,治疗更精准,产品的供应方式和传统药物有着根本性的区别。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞,利用抗原抗体结合的机制,能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸,让肿瘤细胞无所逃遁。因此,实现CAR-T产品的标准化,做到药效和风险可控是首要任务。未来市场必定属于能够将CAR-T细胞特异化,治疗流程标准化的企业。当下进行粗放式开发的医院或企业未来必定会被淘汰。

    第三,CAR-T疗法的研发耗时较短,第一例疗法一旦获批上市,后续公司会快速跟进。自2012年4月EmilyWhitehead接受Carl June团队的T细胞回输算起,不到4年的时间里,诺华率先完成了多项临床试验,CTL019预计2017年可获批。也就是说CAR-T这种划时代的疗法仅需5年即可正式上市。可以推测,后续CAR-T疗法企业的研发进度也会相对较快。

    第四,CAR-T细胞可以具有多个靶向位点,从而提高了肿瘤治疗的精准性。CAR-T既可以利用肿瘤蛋白质抗原,又可利用糖脂类非蛋白质抗原,扩大了肿瘤抗原靶点范围,CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。

第五,CAR-T细胞杀瘤的范围更广、效果更持久。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原,针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成,便可以被广泛利用。新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列,能保证T细胞进入体内后还可以增殖,CAR-T细胞具有免疫记忆功能,可以长期在体内存活。

 

三、益养生物CAR-T细胞治疗研究进展

1、慢病毒生产条件优化

      

A                                               B

不同慢病毒载体生产的病毒滴度测定 (A, B) M CAR慢病毒载体 (8.77Χ10^6 TU/ml)

 

2、T细胞传导条件优化

 

          

A                                                   C

         

B                                                    D

三种优化传导条件增强T细胞慢病毒传导

A.对照(没有优化),T细胞慢病毒传导率为2.56%;

B、C、D代表三种不同的优化传导, T细胞慢病毒传导率分别为8.84%、8.52%和9.20%。该试验MOI为1:3.7.

 

3、基因修饰T细胞功能测试

 

PD1融合受体和PD-L1嵌合抗原受体基因修饰的T细胞对肺癌细胞(H1299)的体外杀伤作用

 

实验数据来源于刘和平博士实验课题组)

 

四、CAR-T细胞治疗成功案例

    8岁的埃米莉-怀特海德(Emily Whitehead)5岁就被诊断患有急性淋巴细胞白血病(ALL)这种可怕的癌症,第一轮化疗时便受感染,双腿几乎不保,经治疗后病情有所缓解,计划骨髓移植。然而等待骨髓移植期间白细胞又一次复发,这次再也无计可施的她6岁时接受了CAR-T(T细胞嵌合抗原受体)免疫细胞治疗,她是第一位接受CAR细胞治疗的儿童患者。小埃米莉接受的是一种除了大胆的实验性治疗外还从未对一个孩子进行的试验性疗法:抽取小埃米莉的血液,提取她的白细胞,利用逆病毒携带修饰基因对她的T细胞进行改造,教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤。改造后的T细胞(CAR-T细胞)又重新输回小姑娘的体内。这些CAR-T细胞不会攻击埃米莉的身体。CAR-T细胞在杀伤癌细胞的同时引起激烈的炎症反应,几天后埃米莉高烧,被送进特护病房插上呼吸机。医生通知家属埃米莉活过当晚的可能性只有1/1000。然后奇迹发生了:医生给埃米莉用关节炎药物减轻伴随的炎性因子释放引起的反应。埃米莉在7岁生日那天苏醒并逐渐康复。一周后埃米莉接受骨髓检查。她的父亲汤姆永远都记得接到医生Stephan Grupp电话的那一刻:“埃米莉的骨髓正常,她的癌症没了。”接受这种疗法之后的两年埃米莉身体健康,可以跟家里的小狗滚作一团,可以上学,可以学钢琴,她的头发也长出来了扎成马尾辫,可以像其他孩子一样体验生命的美好,医生和科学家们的疯狂试验成功了。

 

2015年的深圳国际BT领袖峰会上,美国宾夕法尼亚州大学终身教授、美国科学院院士卡尔.朱恩教授在会上发表了主题演讲:决胜癌症,向人们介绍CAR T这种神奇的疗法。卡尔-朱恩教授是开展CAR-T技术临床试验者,迄今已发表超过360篇SCI论文,申请专利46项,授权31项,2014年,FierceBiotech将他评为“全球生物制药界最有影响力的科学家”。埃米莉战胜癌症并非个例,卡尔-朱恩教授介绍说,接受CAR-T疗法的还有一个美籍华人小男孩,“我上次见到他,我问他癌症怎么样,他说他全身的肌肉很痛,在得到治疗之后,他说他已经想要并且认为自己可以成为一名棒球手。”

2014年12月,在美国血液学学会(ASH)的会议上,Juno Therapeutics公司的科学家报告了在进行当中的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法“JCAR015”1期治疗的情况。在治疗中,27位急性淋巴性白血病(ALL)成年患者中有24位的病情有所缓解,其中6人在超过一年时间里都没有受到该疾病的困扰。急性淋巴性白血病是一种非常难以治疗的疾病,而且病情发展迅速,大部分患者会在几个月内死去。


 

五、益养在CAR-T细胞治疗的研究领域


[打印]    [返回列表]