细胞服务研究进展

免疫细胞研究进展:


一、肿瘤免疫治疗简介

大量研究表明,肿瘤患者的外周血中存在磷脂酶,是引发肿瘤复发转移、导致患者死亡的重要原因之一。有效清除血循环中的磷脂酶,对抑制肿瘤的复发和转移,改善肿瘤患者的生存质量具有重要的作用。肿瘤免疫治疗,就是采集人体自身免疫细胞,经过体外培养养,使其数量成千倍增多,靶向性杀伤功能增强,然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞和突变的细胞,改善和增强机体的免疫能力,从而达到治疗和预防的双重功效。肿瘤免疫治疗包括过继性细胞免疫治疗(TILCIKDC-CIKDC-TNKCTLATCCART等)、免疫调节剂(IL-2IL-7IL-15IL-21IFN-γ、IFN-a等)、肿瘤疫苗、免疫结合点阻断治疗等。

 

(1)CIK治疗技术

    细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cell,CIK)是一群增殖能力强、杀瘤活性高的免疫效应细胞。CIK中起杀伤作用的主要效应细胞是表达CD3+CD8+CD3+CD56+两种亚群,兼具有T细胞抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀伤优点,称为NK样的T细胞。

    肿瘤患者外周血来源的CIK过继细胞免疫治疗已广泛应用于临床。具有以下优点:(1CIK细胞是活化的自体细胞,应用起来非常安全。(2)采血量少,最多抽血50ml;(3CIK细胞增殖速度快,可以在短期内大量扩增,满足临床治疗的需要。(4CIK细胞杀瘤活性高,杀瘤谱广,对多种耐药肿瘤细胞同样敏感。(5CIK细胞是典型的个体化生物治疗模式。它来源于自体 T 淋巴细胞,将这类细胞回输后,可提高对肿瘤细胞的杀伤活性,还能提高机体的免疫能力,从而对肿瘤治疗施以双重作用。

    脐带血CIK具有以下优点:(1)来源广泛,前体细胞含量高,较易扩增出大量CIK;(2)淋巴细胞数量多,具有较强的增殖潜力;(3)免疫原性低,移植后移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease,GVHD)发生率低。脐血来源CIK为免疫力低下的晚期肿瘤患者的免疫治疗提供了更优的选择,很多患者在接受脐血CIK治疗后,机体免疫力和功能得到显著恢复,为进行进一步的治疗和康复奠定了基础,增加了患者的临床受益率和总体生存期。

(2)NK治疗技术

    自然杀伤细胞(natural killer cellsNK)是与TB细胞并列的第三类群淋巴细胞。可非特异性直接杀伤靶细胞,这种天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏,也不需要抗体参与,且无MHC限制。NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染细胞的第一道防线,除了具有强大的杀伤功能外,还具有很强的免疫调节功能,与机体其他多种体细胞相互作用,调节机体的免疫状态和免疫功能。

    NK细胞在抗肿瘤治疗过程中的特点:(1NK细胞增殖速度快,可以在短期内大量扩增,满足临床治疗的需要。(2NK细胞具有识别肿瘤的机制,对正常细胞无毒性作用。(3NK细胞杀瘤活性高,杀瘤谱广,对多种耐药肿瘤细胞同样敏感。(4)对正常骨髓造血前体细胞毒性很小。(5)能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。(6)由于NK细胞是活化的自体细胞,应用起来非常安全。

(3)TIL治疗技术

    恶性顽固性胸腹水多数为晚期肿瘤或转移瘤所引起的严重并发症,也称癌性胸腹水,用常规的手段治疗效果不佳,不良反应大,且易反复。癌性胸腹水中的淋巴细胞是一种特殊形式的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞),主要源于T淋巴细胞,它对肿瘤细胞具有一定的识别能力,杀伤活性高。

    从癌性胸腹水中分离并提取TIL细胞,经一系列细胞因子体外诱导并扩增后将其回输到患者的胸腹腔中,可通过以下几个途径发挥治疗作用:(1TIL细胞能特异性识别并杀伤自体肿瘤细胞,引起肿瘤供血血管的损伤,使其闭塞,减少渗出并发挥抗肿瘤作用,有效抑制肿瘤细胞的正常生长;(2TIL细胞可抑制肿瘤细胞产生能损伤腹膜表面的蛋白因子,抑制细胞内组织胺成分的释放,以减轻腹膜表面的渗出,并促进损伤的腹膜表面的修复,使渗出液尽快吸收,从而达到治疗作用;(3)提高机体免疫功能。

(4)DC-CIK治疗技术

    DC-CIK细胞治疗,是在体外分离培养外周血细胞,诱导其分化为树突状细胞(DC),再用经抗原刺激的树突状细胞诱导CIK细胞产生特异性肿瘤杀伤作用的治疗技术,即CIKDC细胞进行共同培养而成的杀伤性细胞群体(DC-CIK)。其杀伤机制表现为直接杀伤作用和免疫效应细胞参与的间接杀伤作用 ,这对于细胞免疫功能低下的患者,尤其是白血病患者更为适合,并且能起到清除患者体内微小残留病灶的作用。

    体细胞治疗肿瘤的临床新发展是DC+CIK细胞联合应用,可致疗效进一步提高,是体细胞治疗的最佳组合方法。该种治疗方式具有以下特点:(1)特异性:DC细胞识别,直接吞噬肿瘤细胞,CIK细胞非特异性杀伤肿瘤细胞;只对肿瘤细胞进行有效攻击,不伤害正常组织细胞;(2)安全性:利用人体自身细胞杀死肿瘤细胞,无毒副作用。(3)持久性:增强机体免疫系统,恢复机体免疫功能,持久杀伤肿瘤细胞;(4)彻底性:提高机体免疫能力,有效治疗大多数实体肿瘤,并能消灭对放、化疗不敏感及转移的肿瘤细胞,彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移病灶;(5)广泛性:重建和提高患者全身的机体免疫功能,全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞,有效防止肿瘤的复发和转移,对体内各种肿瘤细胞均能有效治疗。

(5)抗原致敏的DC细胞(APDC)治疗技术

     抗原致敏的人树突状细胞(APDC)是一种针对多种晚期肿瘤的特异性的治疗性疫苗。基本原理是从患者自体外周血中分离的单核细胞,在体外特定条件下诱导成为具有强大抗原提呈功能的DC,在体外经肿瘤抗原致敏,再将致敏的 DC 回输至患者体内,携带肿瘤抗原的 DC 会将抗原信息提呈给特异性T细胞并使之活化,从而诱导机体产生大量具有特异性细胞毒性功能的 T 淋巴细胞(CTL),对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用。

(6)瘤苗致敏的DC-CIK治疗

    在体外用肿瘤细胞株作为瘤苗致敏DC细胞,使DC细胞负载上肿瘤特异性的抗原,再将该DC细胞与CIK细胞共培养达到一定细胞数后回输给患者。负载肿瘤抗原的DC不仅能呈递更全面的抗原信息给CIK细胞,增强其特异性杀伤作用,减少肿瘤的免疫逃逸,且负载抗原的DC更易分化成熟,从而分泌更多促进CIK细胞成熟活化的细胞因子,提高CIK细胞的特异性抗肿瘤活性。

(7)ATTTM靶向肿瘤免疫治疗技术

    ATTTM靶向肿瘤免疫治疗技术,是最新开发的通过双特异性抗体(Bispecific AntibodiesBsAb)介导的T细胞靶向肿瘤免疫治疗新技术之一,其原理是:将分别能够识别T细胞抗原和肿瘤抗原的两种抗体通过化学交联或基因工程手段形成单一的双特异性抗体分子(BsAb),此种抗体分子具有同时结合T细胞和表达特异性肿瘤抗原的肿瘤细胞的能力。因此从患者分离单核细胞在体外经细胞因子诱导扩增并激活,此时将双特异性抗体与体外扩增激活的T细胞结合,通过双特异性抗体回输患者体内的T细胞能够大大增强识别肿瘤的能力,从而提高杀瘤效应,疗效提高显著。

(8)嵌合抗原受体基因修饰的T细胞靶向肿瘤治疗技术

    经过分离和体外扩增以后,抗原特异性T细胞能够识别并杀死肿瘤,有时获得的应答效率远优于标准治疗。嵌合抗原受体作为一种能够重新定向T淋巴细胞到肿瘤细胞的的分子,目前正用在癌症免疫治疗领域。

    嵌合抗原受体(Chimeric Antigen ReceptorsCARs)的技术设计原理是:将识别肿瘤相关抗原(TAA) 的单链抗体(scFv)、跨膜的共刺激结构域(如CD28CD4-1BB)和T细胞的活化基序(如CD3复合物(ζ链)胞内结构域)结合为一体,通过基因转导方法转染T淋巴细胞,经基因修饰的T细胞通过表达单链抗体增强结合肿瘤细胞的能力,同时通过共刺激信号和活化基序的表达激活T细胞的增殖和细胞毒活性,即将抗体对肿瘤抗原的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤机制有机结合,使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞,对可明确表达特定肿瘤抗原的患者的临床疗效提高非常明显。

    在理论上,表达嵌合抗原受体的T细胞较其他基于T细胞治疗方式存在以下优势:① 使用患者自体细胞,降低排异反应风险;② CAR T细胞易于制备,同一嵌合抗原受体结构可用于多例患者治疗;③ 多种细胞表面分子均可成为嵌合抗原受体潜在靶点;④ CAR T细胞作用过程不需要主要组织相容性复合物(MHC)介导,对MHC丢失或抗原呈递改变的肿瘤细胞同样有效。

 

二、肿瘤免疫治疗的作用

    1、肿瘤免疫治疗可以作为恶性肿瘤综合治疗的一部分,常规治疗后的巩固治疗。

    2、一些免疫性较强的恶性肿瘤(如肾癌、恶性黑色素瘤、恶性神经胶质瘤)或对化疗和放疗不敏感肿瘤(原发性肝癌)在手术或介入微创治疗使 肿瘤负荷降低后,可直接接受肿瘤免疫治疗。

    3、通常在进行肿瘤免疫治疗前,要尽可能降低肿瘤负荷。

    4、肿瘤免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子、抗肿瘤抗体、分子靶向药物能取得更好的疗效。因此,肿瘤患者在综合治疗原则下辅以个体化的肿瘤免疫治疗,能取得更好的预后。

 

三、肿瘤免疫治疗临床研究现状及应用的进展

    自从20104月由Dendreon公司研究开发的第一个获得美国食品药品管理局(FDA)批准的前列腺癌DC疫苗Provenge (sipuleucel-T)以来,越来越多免疫治疗药物应用到了临床肿瘤治疗中,T淋巴细胞抗原4CTLA-4)的抗体- Ipilimumab也获得美国FDA的批准上市,针对PD-1两个配体PDL-1PDL-2开发的新单抗:NivolumabLambrolizumab,已进入三期临床,近期也有望被美国FDA批准上市。CAR(Chimeric  Antigen  Receptor)T细胞免疫治疗,在治疗急性淋巴细胞白血病上的重大突破,为肿瘤患者的免疫治疗开辟了一条新的途径,从癌症免疫疗法的临床试验研究出现的令人鼓舞的成果,使其登上2013年度最重要的科学突破的榜首。

 

四、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)免疫治疗对三阴乳腺癌(TNBC)患者的临床疗效

    乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,而且其发病率在逐年上升。尽管早期乳腺癌经过传统治疗(手术、放疗、化疗),特别是辅以靶向治疗后取得较高的治愈率。但是对于三阴(雌激素受体、孕激素受体及HER-2均阴性)的乳腺癌患者,靶向治疗效果不显著,而导致她们的预后较差。因此,这些TNBC患者,在手术切除肿瘤后,我们尝试给予CIK免疫治疗结合化疗作为术后的辅助治疗,并观察她们预后情况,结果表明CIK免疫治疗结合化疗能有效地抑制三阴乳腺癌的复发和转移。明显地延长了患者的生存期(图2)。这给TNBC患者带来了一种全新的治疗方法(Clin Cancer Res.2014 Jun 1)。

 

2TNBC患者的生存分析显示细胞治疗明显延长患者的生存时间。A为无病生存期曲线。B为总生存期曲线。

 

五、体细胞免疫治疗在肝癌治疗中的应用

    复发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,在世界范围内居恶性肿瘤的第六位,其死亡率居恶性肿瘤的第三位,手术切除是治疗肝癌的主要手段,但手术后患者5年内的复发率高达60%。而且肝癌对放化疗不敏感。因此,肝癌的治疗一直达不到理想的效果。尽管近几年新兴的微创治疗技术给患者带来了一些希望,但其治疗效果依然不能令人满意。

随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展,肿瘤治疗的研究取得了极大的进步。体外试验研究证明来自肝癌患者自身的CIK细胞具有杀伤肿瘤细胞活性。在临床上,我们将微创治疗联合CIK细胞免疫治疗在复发性肝细胞癌治疗中具有较好的疗效。

在肝癌患者手术切除后,进行CIK细胞联合肝动脉栓塞化疗及射频消融治疗,有效延长了患者的生存期(如下图3)。

 

3: 85名原发性肝癌患者生存曲线。 CIK治疗组61218个月时无复发生存率分别为93.3%91.1%74.4%;对照组则分别为90.0%70.060.0%

 

    之后我们进行了手术联合CIK细胞治疗可切除性原发性肝癌的回顾性研究,研究中统计纳入20021月—200712月期间确诊肝细胞肝癌并行手术患者,这些患者中部分患者进行了CIK生物治疗,其计410例。治疗方案:对照组:单纯手术,206例,术后未行其它辅助治疗;实验组:手术+CIK治疗,204例,CIK细胞回输在术后四周内进行,方案按4+4+n。即开始4次为强化治疗,1/周,随后进行4次加强治疗,1/2周,如果病情稳定,则进行巩固治疗,1/月,不限次数。研究结果表明手术联合CIK细胞治疗能获得良好的疗效(如图4)。

 

4CIK免疫治疗+TACE+RFA治疗组和TACE+RFA治疗组相比,总生存期OS和无病生存期PFS显著提高。A为总生存期曲线,B为无进展生存期曲线。

 

肝癌手术后接受免疫治疗对抑制肿瘤的复发和转移具有重要作用(Ann Surg Crool 2013 Jul 27;J Immunotherapy 2013 Jun and J Im  2008)。(如下图56

 

5:该检验显示CIK组的总体生存率显著高于对照组。

 

6:该检验显示≥8周期CIK细胞输注组的总体生存率明显高于<8周期CIK细胞输注组。

 

六、自体细胞因子诱导的杀伤细胞回输结合吉西他滨和顺铂(GC)治疗转移性鼻咽癌的临床研究

    鼻咽癌是中国华南地区最常见的恶性肿瘤之一,主要分布在两广(广东、广西)。放射治疗是早期鼻咽癌治疗的标准方式。经过放疗后,大多数鼻咽癌患者能获得长期的缓解。但仍然有一部分患者会复发和发生远处转移,而这些患者的病情预后往往较差。

近几年,免疫治疗作为白血病和淋巴瘤的干细胞移植治疗后及一些实体瘤,如肝癌、肾癌的手术、放化疗后的辅助疗法,或作为晚期癌症的辅助治疗,已经取得了肯定的疗效,但体细胞治疗在转移性鼻咽癌中的应用则少有报道。

因此,我们对转移性鼻咽癌患者进行免疫治疗结合GC化疗的临床试验,试验结果显示:这种治疗方案能延长转移性鼻咽癌患者的无病生存期,有效控制肿瘤进展,改善患者的预后。(图67)(J Immunotherapy 2012 Feb ~ Mar

 

6: 2年内鼻咽癌转移患者总生存曲线。图72年内鼻咽癌转移患者的无进展生存曲线。

 

七、肿瘤免疫治疗的展望

    作为现代肿瘤治疗研究的热点,肿瘤免疫治疗经历一个漫长曲折的发展历程,近年来的大量临床试验研究表明:肿瘤免疫治疗与常规肿瘤治疗(手术、化疗和放疗)有机结合能使肿瘤患者获得更好的疗效,肿瘤免疫治疗不仅不会在患者身体中产生副作用,还能够有效地改善机体的免疫力,通过增强机体免疫力,有效控制肿瘤的复发和转移,让更多的癌症患者看到了治愈癌症的希望。

从上面肿瘤免疫治疗在临床肿瘤治疗的应用中可以看到,肿瘤免疫治疗能有效地控制肿瘤的发展,预防肿瘤的复发和转移,同时在很大程度上提高了肿瘤患者的生存质量。当然目前肿瘤免疫治疗仍有一些问题有待解决。但随着21世纪高科技的发展,肿瘤免疫学、分子生物学、基因学、临床医学以及众多的相关科学在日新月异的前进发展和交叉渗透,肿瘤免疫治疗将会不断取得突破性进展。相信不久的将来,肿瘤免疫治疗必定会作为一种重要的治疗手段在临床肿瘤治疗的应用中将发挥极其重要的作用,给患者带来更多的光明。肿瘤免疫治疗在人类攻克肿瘤的过程中将发挥重要的作用。

 

八、近年来在体细胞免疫治疗研究中取得的成果

1.  Keshari RP, Wang W, Zhang Y, Wang DD, Li YF, Yuan SQ, Qiu HB, Huang CY, Chen YM, Xia JC (Corresponding), Zhou ZW. Decreased Expression of the GATA3 Gene Is Associated with Poor Prognosis in Primary Gastric Adenocarcinoma. PLoS One. 2014 Feb 4;9(2):e87195

2.  Yang XB, Zhao JJ, Huang CY, Wang QJ, Pan K, Wang DD, Pan QZ, Jiang SS, Lv L, Gao X, Chen HW, Yao JQ, Zhi M, Xia JC (Corresponding). Decreased Expression of the FOXO3a Gene Is Associated with Poor Prognosis in Primary Gastric Adenocarcinoma Patients. PLoS One. 2013 Oct 230;8(10): e78158

3.  Pan QZ, Pan K, Zhao JJ, Chen JG, Li JJ, Lv L, Wang DD, Zheng HX, Jiang SS, Zhang XF, Xia JC (Corresponding). Decreased expression of interleukin-36α correlates with poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2013 Sep 6.

4.  Lu L, Pan K, Zheng HX, Li JJ, Qiu HJ, Zhao JJ, Weng DS, Pan QZ, Wang DD, Jiang SS, Chang AE, Li Q, Xia JC (Corresponding). IL-17A promotes immune cell recruitment in human esophageal cancers and the infiltrating dendritic cells represent a positive prognostic marker for patient survival. J Immunother. 2013 Oct;36(8):451-8.

5.  Pan K, Wang QJ, Liu Q, Zheng HX, Li YQ, Weng DS, Li JJ, Huang LX, He J, Chen SP, Ke ML, Zeng YX, Xia JC (Corresponding). The phenotype of ex vivo generated cytokine-induced killer cells is associated with overall survival in patients with cancer. Tumour Biol. 2013 Aug 17.

6.  Huang CY, Zhao JJ, Lv L, Chen YB, Li YF, Jiang SS, Wang W, Pan K, Zheng Y, Zhao BW, Wang DD, Chen YM, Yang L, Zhou ZW, Xia JC (Corresponding). Decreased Expression of AZGP1 Is Associated with Poor Prognosis in Primary Gastric Cancer. PLoS One. 2013 Jul 23;8(7):e69155.

7.  Pan K, Li YQ, Wang W, Xu L, Zhang YJ, Zheng HX, Zhao JJ, Qiu HJ, Weng DS, Li JJ, Wang QJ, Huang LX, He J, Chen SP, Ke ML, Wu PH, Chen MS, Li SP, Xia JC (Corresponding), Zeng YX. The Efficacy of Cytokine-Induced Killer Cell Infusion as an Adjuvant Therapy for Postoperative Hepatocellular Carcinoma Patients. Ann Surg Oncol. 2013 Jul 27.

8.  Huang ZM, Li W, Li S, Gao F, Zhou QM, Wu FM, He N, Pan CC, Xia JC, Wu PH, Zhao M. Cytokine-induced killer cells in combination with transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma patients. J Immunother. 2013 Jun;36(5):287-93.

 

 



干细胞研究进展:                                                           


一、干细胞的生物学特性

1)多能性或全能性

    干细胞具有分化为多种细胞类型的潜能,但是不同干细胞的分化潜能有所不同。如胚胎干细胞系细胞具有全能性,即可分化发育成构成机体任何一部分组织器官的能力;成体干细胞具有多能性,即到了个体发育的一定阶段甚至成体,仍有一部分细胞可以分化,负责组织的更新和修复。对神经干细胞的研究不但说明了成年干细胞具有多能性,而且说明其多向分化的潜能与其所处的微环境有绝对的关系。

2)自我更新能力

    干细胞一旦形成,终生都具有自我更新能力,不同于只有有限的自我更新能力的许多类

型的祖细胞。干细胞通过不均一分裂进行自我更新和产生分化祖细胞。成体干细胞能反复分化充满组织,这对维持机体组织器官的稳定性有很重要的意义。

3)高度增殖能力

    高度增殖是干细胞的生物学特性之一。在体内,干细胞高度扩增能力具有重大意义,如

造血干细胞通过高速扩增,可补充由于细胞正常衰老死亡而丧失的血细胞。在体外,扩增干细胞是干细胞研究及应用的前提和关键,干细胞虽具有多能性,但其数量不多,只有通过扩增,才会得到大量的干细胞,对研究和应用才具有意义。因此干细胞高度扩增不但对机体正常功能的维持起着重要作用,而且在干细胞的研究和应用中也有着重要作用。

 

二、干细胞的分类

1)全能干细胞(胚胎干细胞)

    它是来源于哺乳动物早期胚胎的内细胞团中的一种二倍体细胞,一般可从植入

子宫内膜前的囊胚中分离出来。这种细胞是能在体外培养的一种高度未分化细胞,具有全能性或多向性分化潜能。胚胎干细胞具有4个特点:①能大量繁殖并保持未分化状态;②在一定条件下能向内、中、外3个胚层组织和细胞分化;③具有全能性,易于进行基因改造操作;④能够形成嵌合体动物,从而成为联系细胞和个体之间的桥梁。

2)多能干细胞(成体干细胞)

    这些细胞就是一般所指的特定组织的干细胞(例如血液、肠道茹膜上皮、皮肤表皮等),例如造血干细胞、神经组织干细胞、表皮干细胞、角膜缘干细胞等。这类细胞不能产生完整的个体但仍然可以向特定组织分化。

 

三、干细胞治疗的概念与特点

干细胞治疗,是把来源于自体或异体的干细胞,通过血管输注或局部注射等方式,送到身体中有病变的组织,使干细胞替代或修复损伤组织,达到治疗疾病的目的。其特点有:(1)细胞治疗只是修复受损的组织器官,而没有杀伤作用,不会象抗生素或化疗药物那样“杀敌一千,自损八百”;(2)干细胞可以来自自体,也可以来自异体;(3)细胞治疗适用于所有细胞病变、损伤性疾病。

 

四、干细胞治疗疾病原理

    大量的科学实验和临床实践证明,干细胞可通过两种机制,实现受损细胞的修复。一是细胞替代作用,即注射进入人体的干细胞能自动地识别并移行至细胞损伤部位,然后分裂生殖成新的细胞。 二是可分泌许多细胞因子,促进受损或病变的细胞自身的修复,恢复细胞功能,从细胞层面达到疾病目的。

干细胞技术是继克隆技术、基因工程之后现代生物科技的第三大科学成就。它不仅促使人们重新认识细胞生长与分化的基本生命原理,也为多种难治性疾病的治疗带来了划时代的革命。

 

五、如何保障干细胞治疗的疗效

    干细胞治疗效果主要与四个因素密切相关:

    1)干细胞品质控制。首先制备干细胞的生物实验室必须符合标准。其次,必须掌握干细胞分离、净化、扩增等技术。第三,干细胞的数量、质量必须得到严格的检测。

    2)适应症的选择。虽然干细胞有治疗多种疾病的潜力,但它不是包医百病的“灵丹妙药”。因此,必须对病例严格评估和筛选。不能随意扩大治疗范围,夸大疗效。

    3)治疗方案和经验。干细胞治疗是前沿学科,科研和和临床不断总结,使治疗方案逐渐趋于完善。研究机构和临床学科的联合,是提高疗效和保障安全的优势所在。

    4)干细胞治疗是修复损伤和病变细胞的第一步,但功能的恢复需要一个过程,不同的病种、病情,功能恢复时间不完全一样,治疗后辅助性措施配合治疗,比如神经功能的康复训练等是必要的。

    5)病人自身的体质、心里素质对治疗效果也有一定的影响。治疗前医生要和病人、家属充分沟通,使病人正确看待病情,了解治疗机理,树立信心,消除顾虑,积极配合医生的治疗。

 

六、干细胞领域突破性研究

1、顶级期刊两文并发:干细胞治愈I型糖尿病希望初现

    2008年全球估计约有3.47亿人患有糖尿病。目前流行率仍呈上升趋势,尤其在低收入和中等收入国家。2012年总共约有150万人直接死于这一疾病,其中80%以上的死亡病例发生在低收入和中等收入国家。据世卫组织预测,到2030年,糖尿病将成为第七项主要死亡原因。随着时间推移,高血糖会严重损害身体各主要器官系统,造成心脏病、中风、神经损伤、肾功能衰竭、失明、阳痿以及可能导致截肢的感染。

糖尿病有两种主要形式。I型糖尿病患者通常不能自己分泌胰岛素,因此需要注射胰岛素来维持生命。II型糖尿病占糖尿病病例总数的90%左右,患者通常自己能够产生胰岛素,但不能产生足够的胰岛素或无法妥善利用。对于大部分I型糖尿病患者而言,每日按时注射胰岛素是主要的控制血糖的方法。也有一些不接受每天注射胰岛素的患者,接受了胰岛移植治疗,这种治疗方法目前主要受到两个方面的制约:没有足够的胰岛供体和胰岛受体的终身排异反应。

 

2、干细胞治疗肝脏疾病!比利时细胞治疗公司Promethera计划IPO推进HepaStem临床开发

    在过去几年中,比利时干细胞治疗公司Promethera Biosciences一直被媒体报道称计划上市(IPO)。而最近,这家公司终于将IPO提上日程。该公司计划募资4000万欧元(约合4500万美元),用于资助其管线资产的临床推进。Promethera公司的先导候选药物HepaStem是一种干细胞疗法,这是一种异体成人肝源性祖细胞,从供体的肝脏中提取,经过处理和重构(reconstitute)成为一种注射产品,被认为具有治疗多种肝脏疾病的潜力。

Promethera已在罕见疾病尿素循环障碍(UCD)患者中对HepaStem进行了广泛测试,目前I/II期临床试验正在进行中。根据公司声明,IPO募集所得的3000-4000万欧元资金,将帮助继续推进HepaStem治疗UCD的临床开发,同时使该公司有机会去扩大其战略野心。尤其自去年John Tchelingerian接任CEO以来,该公司就不断地传递出扩大HepaStem临床开发适应症的信号。

 

3、Nat Commun:新研究成功应用干细胞疗法延缓小鼠亨廷顿氏病进展

    近日,研究人员成功地利用健康人类脑细胞延缓了亨廷顿氏病小鼠模型的疾病进展,缓解了疾病症状。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上,这项研究为治疗亨廷顿氏病提供了一个新方法。亨廷顿氏病是一种遗传性神经退行性疾病,主要是由于负责运动控制的中型多棘神经元发生损伤所导致的。患有该病的病人会出现运动失调,认知下降以及抑郁等病症,目前仍然没有治疗或延缓该病的有效方法。

在这项最新研究中,研究人员利用胚胎干细胞以及从脑组织中获得的神经胶质祖细胞进行了一系列实验,他们将分离得到的细胞植入亨廷顿小鼠模型的纹状体,与之前研究结果一致,研究人员观察到神经胶质祖细胞分化形成的星形胶质细胞逐渐替代了原来的神经胶质细胞,这样小鼠就同时存在了自身的神经元细胞和健康的人类神经胶质细胞。研究表明人类神经胶质细胞能够使小鼠的神经元细胞保持更加健康的状态,并且还可以延长小鼠的存活时间,小鼠的行为,记忆和运动能力也表现得更好。

 

4、Nat Commun:干细胞疗法治疗糖尿病日渐成熟 科学家已经实现利用病人组织获得β细胞

    最近,来自华盛顿大学医学院和哈佛大学的研究人员利用1型糖尿病病人组织形成的诱导多能干细胞分化得到具有胰岛素分泌功能的β细胞,为治疗糖尿病找到一个新的潜在方法。1型糖尿病病人自身无法合成胰岛素,因此需要常规注射胰岛素帮助控制血糖。这项最新发现表明糖尿病个体化治疗已见曙光。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上。

在此项研究之前,研究人员曾经利用正常人组织形成的诱导多能干细胞分化得到β细胞,而关于是否能够利用糖尿病病人的组织得到β细胞一直存在疑问,因此在该研究中他们对这一问题进行了探究。研究人员利用糖尿病病人皮肤细胞形成的诱导多能干细胞分化得到了β细胞。这些病人组织来源的β细胞能够表达β细胞的分子标记,并且在体外和体内条件下都能对葡萄糖产生应答,同时在小鼠模型中这些β细胞可以阻止四氧嘧啶诱导的糖尿病并对抗糖尿病药物产生应答。

 

5、Cell Metab:科学家找到人类多能干细胞的“命门” 有助解决干细胞治疗成瘤问题

近日,国际学术期刊Cell Metabolism在线发表了日本庆应大学医学院的一项最新研究进展,他们发现人类多能干细胞(hPSC)在缺乏葡萄糖和谷氨酰胺的情况下无法生存,由于hPSC存在特殊的基因表达模式,因此无法有效利用丙酮酸。这项研究对于清除干细胞治疗过程中残存的未分化干细胞,防止肿瘤形成具有重要意义。之前研究发现,人类多能干细胞依赖有氧糖酵解产生ATP,但是在ATP合成过程中氧化磷酸化的主要能量来源以及重要性并没有得到完全阐明。

 

6、Stem Cells:科学家找到提高干细胞治疗潜能的方法

干细胞掌握了转化医学的巨大希望,许多种不同疾病治疗的关键都在干细胞疗法,但是科学家们在实验室培养和扩增干细胞经常会遇到干细胞失去治疗潜能的问题。在一项新研究中,研究人员对细胞机制进行了深入研究,这有助于开发靶向方法帮助维持干细胞的特性--人类间充质干细胞,让干细胞更具临床用途。“我们发现线粒体会针对细胞的变化进行交流,进行代谢的重新配置以维持原始的hMSC特性,”文章作者Dr. Teng Ma这样说道。“这些发现说明在hMSC培养过程中线粒体和代谢在维持干细胞特性方面发挥重要作用。”

 

7、利用干细胞治疗脊髓损伤取得突破进展

    中国农业科学院北京畜牧兽医研究所动物遗传资源保存与利用创新团队利用外援生长因子与内源基因表达调控等技术,成功将牛羊膜上皮细胞诱导分化为神经细胞,并在小鼠脊柱损伤修复上验证了所得神经细胞的生物学功能。该研究成果已于近期发表在国际学术期刊《松果体(Journal of Pineal Research)》杂志上。

脊髓损伤是中枢神经系统的严重创伤,是目前公认的疑难病之一。该团队科研人员利用建立和保存干细胞诱导分化为神经细胞对小鼠脊髓损伤进行了研究,发现移植的细胞可以在脊髓内迁移、分化为神经元并分泌神经营养物质,促进神经组织的修复,改善神经功能。该研究成果可作为治疗脊髓损伤的新手段,具有重要的临床意义和良好的应用前景。

 

8、胎盘间充质干细胞治疗缺血性疾病又有新发现

    近日,国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝团队发表在Stem Cell Research & Therapy上的一篇题为《VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞显示出强有力促血管生成活性》的文章受到国内外相关领域的高度关注。该文章阐述了血管细胞黏附分子-1+VCAM-1+)胎盘绒毛膜间充质干细胞(CV-MSC)具有良好的促血管生成活性,成为理论走向临床治疗的重要一步。

    该研究显示,8个血管生成基因(HGFANGIL8IL6VEGF-ATGFβ、MMP2bFGF)高表达于VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞;同样,血管生成细胞因子特别是HGFIL8angiogeninangiopoitin-2、μPARCXCL1IL-1β、IL-1α、CSF2CSF3MCP-3CTACKOPGVCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞中显著增加。将VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞输注到BALB/c裸鼠的缺血后肢,其下肢功能显著改善,证明了VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞具有良好的旁分泌促血管生成效果,可作为相关疾病的重要治疗手段。

 

9、间充质干细胞治疗类风湿关节炎贫血的临床研究

近期,河南省新乡市第一人民医院小军等研究了间充质干细胞治疗类风湿关节炎贫血的临床研究,研究发现,UCMSCs联合甲氨蝶呤治疗RA中度贫血,应用方便、安全、有效,可在临床推广。该文章发表于201602期《中国现代药物应用》上。结果显示,两组患者治疗后疾病活动度评分(DAS28)、血沉(ESR)C反应蛋白(CRP)较治疗前明显下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者DAS评分、ESRCRP比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组患者治疗后血红蛋白(Hb)较治疗前明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。对照组患者治疗后Hb有所升高,但差异无统计学意义(P>0.05)

 

10Lancet:采用干细胞进行免疫系统再造,有望治愈多发性硬化

    加拿大渥太华大学医学院的两名研究人员经过多年的研究发现一种潜在治疗多发性硬化症的方法。研究成果刊登在6月份的《柳叶刀》(Lancet)上。研究主要由马克•弗里德曼(Mark S. Freedman

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